中外製薬の知的財産活動の景色（2019）

中外製薬のアニュアルレポート2019（2020年3月30日統合報告書）には、2019年の知的財産活動のほか、中期経営計画「IBI 21」（2019～2021年）における知的財産のポイント、SWOT分析、知的財産機能の特徴、主な取り組みと進捗が掲載されています（p76-77, 88）。本記事では、2019年の中外製薬の知的財産活動の景色をアニュアルレポート2019や他の公表情報・過去記事で振り返ります。

知的財産　中期経営計画「IBI 21」のポイント

• 競合データベースの構築と同データベースを活用した自社権利活用機会の探索
• 抗体エンジニアリング技術特許のライセンスなどを通じた活用
• 対バイオシミラーおよび後発品シナリオの策定と実行

中外製薬のアニュアルレポート2019（p88）

１．抗体エンジニアリング技術と知的財産活動

中外製薬は、第一世代のバイスペシフィック抗体である「ヘムライブラ」の上市の成功に続いて、次世代のバイスペシフィック抗体技術、リサイクリング抗体技術、スイーピング抗体技術、スイッチ抗体技術といった新規抗体エンジニアリング技術を活用した創薬アプローチにより、抗体医薬品による新たな医療の可能性を広げる取り組みを行っています。また、中外製薬は、第三者ライセンス向け抗体エンジニアリング技術（SMART-Ig®、SMART-Fc®、ACT-Ig®、ART-Fc®、ΔGK、ART-Ig®、FAST-Ig、TRAB®、TwoB-Ig®、pI-Fc）も保有しています（2019.12.09 中外製薬 抗体技術説明会）。

アニュアルレポート2019によると、中外製薬は2019年12月31日現在4,976件の特許（出願中を含む）を保有しており、2019年での全世界での特許取得件数は153件であったことが述べられています。

日本において2019年に登録になった中外製薬の特許の分類コードランキングを調べると、以下のとおり、その多くが抗体技術に関連した発明であることがわかります（表1）。

順位	件数	FI	説明
1	22/30	C12N15	突然変異または遺伝子工学；遺伝子工学に関するＤＮＡまたはＲＮＡ，ベクター，例．プラスミド，またはその分離，製造または精製；そのための宿主の使用（突然変異体または遺伝的に処理された微生物，Ｃ１２Ｎ１／００，Ｃ１２Ｎ５／００，Ｃ１２Ｎ７／００；植物新種Ａ０１Ｈ；組織培養技術による植物の増殖Ａ０１Ｈ４／００；動物新種Ａ０１Ｋ６７／００；遺伝子疾病の治療のために生体の細胞内に挿入する遺伝子物質を含有する医薬品製剤の使用，遺伝子治療Ａ６１Ｋ４８／００；ペプチド一般Ｃ０７Ｋ）［３，５，６］
2	21/30	C07K16	免疫グロブリン，例．モノクローナル抗体またはポリクローナル抗体［６］
3	18/30	A61K39	抗原または抗体を含有する医薬品製剤（免疫分析用物質Ｇ０１Ｎ３３／５３）［２］
4	13/30	C12P21	ペプチドまたは蛋白質の製造（単細胞菌体蛋白質Ｃ１２Ｎ１／００）［３］
5	9/30	C12N1	微生物，例．原生動物；その組成物（原生動物，バクテリアまたはウイルス起源の物質を含む医薬品製剤Ａ６１Ｋ３５／６６，藻類起源の物質を含む医薬品製剤Ａ６１Ｋ３６／０２，菌類起源の物質を含む医薬品製剤Ａ６１Ｋ３６／０６；医薬品細菌抗原または抗体組成物の調製，例．細胞ワクチン，Ａ６１Ｋ３９／００）
5	9/30	C12N5	ヒト，動物または植物の細胞，例．セルライン；組織；その培養または維持；そのための培地（組織培養技術による植物の増殖Ａ０１Ｈ４／００）［３，５］
7	7/30	A61P35	抗腫瘍剤［７］
7	7/30	A61P43	グループＡ６１Ｐ１／００～Ａ６１Ｐ４１／００に展開されていない特殊な目的の医薬［７］
9	6/30	C12Q1	酵素，核酸または微生物を含む測定または試験方法（状態の測定または検出手段を備えた測定または試験装置，例．コロニー計数器，Ｃ１２Ｍ１／３４）；そのための組成物；そのような組成物の製造方法［３］
9	6/30	G01N33	グループＧ０１Ｎ１／００～Ｇ０１Ｎ３１／００に包含されない，特有な方法による材料の調査または分析［２００６．０１］

中外製薬は、抗体エンジニアリング技術という自社創薬技術基盤という強みを生かして、重要な創薬技術や製品についての特許の権利化を推進することにより、創薬技術及び製品への活用機会を創出しているといえます。

２．対バイオシミラーおよび後発品シナリオの策定と実行

アニュアルレポート2019によると、2019年の知的財産活動実績として、同種同効品を開発する先発製薬会社またはバイオ後発品開発メーカーとの紛争解決を通じた価値の継続的提供、が挙げられています。

2019年は「ヘムライブラ」に関連した侵害訴訟事件での知財高裁における勝訴や「ハーセプチン」に関連した対バイオシミラー戦略の実行など、製品価値の最大化の観点で多くの成果をあげた一年でもありました。

中外製薬のアニュアルレポート2019（p88）

３．次世代成長ドライバーと知的財産権による保護

中外製薬の国内売上の主要な成長ドライバーは、自社創製品でもある「ヘムライブラ」（2018年3月製造販売承認）やGenentech社により創製された「テセントリク」（2018年1月製造販売承認）です。中外製薬は、2020年の各製品国内売上高について、「ヘムライブラ」は前年比67.1%増の421億円、「テセントリク」は前年比116.5%増の446億円と予想しています（2020.01.30 中外製薬 2019年12月期連結決算補足資料）。以下に、中外製薬の成長ドライバーである「ヘムライブラ」と「テセントリク」の製品保護特許について触れます。

売上収益は、国内の主力品や新製品「ヘムライブラ」「テセントリク」の好調な売上に加え、自社創製品「アクテムラ」「アレセンサ」のロシュ向け輸出、「ヘムライブラ」に関するロイヤルティ及びプロフィットシェア収入の増加などにより、3年連続で過去最高を達成しました。2020年は、薬価改定や後発品発売に伴う競争激化により国内製商品売上高が前年を下回るものの、「ヘムライブラ」のロシュ向け輸出やロシュからのロイヤルティ収入の増加がこれを上回り、増収増益を想定しています。

中外製薬のアニュアルレポート2019（p23）

（１）ヘムライブラの製品保護特許

J-PlatPatの特許・実用新案検索にて、「検索キーワード」を「延長登録出願情報」項目にして「ヘムライブラ」または一般名である「エミシズマブ」を入力して検索すると、「ヘムライブラ」を保護する日本特許として少なくとも4件の特許とそれら特許権の存続期間延長登録出願の存在がわかります（表2）。各特許権において、それぞれ特許請求の範囲は異なることや、延長登録された場合の存続期間満了日は延長登録毎に算出されることから、「ヘムライブラ」の製品保護期間を一概に言うことはできませんが、4つの特許のうち、最短のもので2029年まで、最長のもので2036年まで特許期間が存続するとされています。以下のとおり「ヘムライブラ」の再審査期間が2028年3月までであることを考えると、2028年中に他社による「ヘムライブラ」バイオシミラーの承認はなさそうで、最長2036年まで存続する延長された特許権をいかに守り・活用していくかが、「ヘムライブラ」の製品寿命にとって重要になると思われます。

ヘムライブラ皮下注 30mg／60mg／90mg／105mg／150mgの再審査期間

• 血液凝固第 VIII 因子に対するインヒビターを保有する先天性血液凝固第 VIII 因子欠乏患者における出血傾向の抑制：2018年3月23日～2028年3月22日（10年間）（希少疾病用医薬品）
• 血液凝固第 VIII 因子に対するインヒビターを保有しない血液凝固第 VIII 因子欠乏患者における出血傾向の抑制：2018年12月21日～2028年3月22日（残余期間）

特許番号	発明の名称	（原）出願日	延長登録出願番号	存続期間満了日*
特許5246905	血液凝固第ＶＩＩＩ因子 の機能を代替する機能を 有する多重特異性抗原結合分子	2011.11.17	特願2019-700075 特願2019-700074 特願2019-700073 特願2019-700072 特願2019-700071 特願2019-700070 特願2019-700069 特願2019-700068 特願2019-700067 特願2019-700066 特願2018-700205 特願2018-700204 特願2018-700203 特願2018-700202 特願2018-700201	2036.11.17*
特許6013915	血液凝固第ＶＩＩＩ因子 の機能を代替する機能を 有する多重特異性抗原結合分子	2011.11.17	特願2019-700095 特願2019-700094 特願2019-700093 特願2019-700092 特願2019-700091 特願2019-700090 特願2019-700089 特願2019-700088 特願2019-700087 特願2019-700086 特願2018-700215 特願2018-700214 特願2018-700213 特願2018-700212 特願2018-700211	2033.05.09*
特許4917024	血液凝固第ＶＩＩＩ因子 の機能代替抗体	2006.03.31	特願2019-700065 特願2019-700064 特願2019-700063 特願2019-700062 特願2019-700061 特願2019-700060 特願2019-700059 特願2019-700058 特願2019-700057 特願2019-700056 特願2018-700200 特願2018-700199 特願2018-700198 特願2018-700197 特願2018-700196	2031.03.31*
特許5438880	機能蛋白質を代替する 二種特異性抗体	2004.10.08	特願2019-700085 特願2019-700084 特願2019-700083 特願2019-700082 特願2019-700081 特願2019-700080 特願2019-700079 特願2019-700078 特願2019-700077 特願2019-700076 特願2018-700210 特願2018-700209 特願2018-700208 特願2018-700207 特願2018-700206	2029.01.10*

（２）テセントリクの製品保護特許

J-PlatPatの特許・実用新案検索にて、「検索キーワード」を「延長登録出願情報」項目にして「テセントリク」または一般名である「アテゾリズマブ」を入力して検索すると、「テセントリク」を保護する日本特許として少なくとも4件の特許とそれら特許権の存続期間延長登録出願の存在がわかります（表3）。4つの特許のうち、最短のもので2025年まで、最長のもので2032年まで特許期間が存続するとされています。以下のとおり「テセントリク」の再審査期間が2026年1月までであることを考えると、2026年中に他社による「テセントリク」バイオシミラーの承認はなさそうで、最長2032年まで存続する延長された特許権をいかに守り・活用していくかが、「テセントリク」の製品寿命にとって重要になると思われます。

テセントリク点滴静注 1200mgの再審査期間

• 化学療法既治療の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌： 2018年1月19日～2026年1月18日（8年間）
• 化学療法未治療の扁平上皮癌を除く切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌： 2018年12月21日～2026年1月18日（残余期間）
• 進展型小細胞肺癌： 2019年8月22日～2029年8月21日（10年間）

テセントリク点滴静注 840mgの再審査期間

• PD-L1陽性のホルモン受容体陰性かつHER2陰性の手術不能又は再発乳癌： 2019年9月20日～2026年1月18日（残余期間）

特許番号	発明の名称	（原）出願日	延長登録出願番号	存続期間満了日*
特許6178349	抗ＰＤ－Ｌ１抗体および Ｔ細胞機能を増強する ためのそれらの使用	2009.12.08	特願2019-700703 特願2019-700578 特願2019-700103 特願2018-700065	2031.05.07*
特許5681638	抗ＰＤ－Ｌ１抗体および Ｔ細胞機能を増強する ためのそれらの使用	2009.12.08	特願2019-700702 特願2019-700577 特願2019-700102 特願2018-700064	2032.12.10*
特許5004390	新規Ｂ７－４分子 およびその用途	2000.08.23	（特願2018-700346 イミフィンジ） （特願2018-700345 イミフィンジ） 特願2018-700090 テセントリク （特願2017-700390 バベンチオ）	2025.08.23*
特許4896327	ＰＤ－１、Ｂ７－４の 受容体、およびその使用	2000.08.23	（特願2018-700344 イミフィンジ） （特願2018-700343 イミフィンジ） 特願2018-700089 テセントリク （特願2017-700391 バベンチオ）	2025.08.23*

４．自社製品の競争力を高める特許権利化の実行

ヘムライブラまたはテセントリクを保護する特許では、いわゆる機能的表現クレームでの登録に成功しています。知的財産面から、同種同効品を開発する後続の製薬会社に対して自社製品の競争力を高め、その結果、製品の価値最大化に寄与していると思われます（表4）。

特許番号	特許請求の範囲
特許4917024	【請求項１】 血液凝固第IX因子および／または活性化血液凝固第IX因子を認識する第一のドメイン、および血液凝固第X因子を認識する第二のドメインを含む、血液凝固第VIII因子の機能を代替し得る多重特異性抗体であって、第一のドメインは血液凝固第IX因子または活性化血液凝固第IX因子に対する抗体のH鎖の全部または一部を含む第一のポリペプチドを含み、第二のドメインは血液凝固第X因子に対する抗体のH鎖の全部または一部を含む第二のポリペプチドを含み、第一のドメインおよび第二のドメインは更に抗体のL鎖の全部または一部であって共通の配列を有する第三のポリペプチドを含む多重特異性抗体であって、ここで、第一のドメインが有する認識能が、第一のポリペプチドに含まれる血液凝固第IX因子または活性化血液凝固第IX因子に対する抗体のH鎖の抗原結合部位に起因するものであり、第二のドメインが有する認識能が、第二のポリペプチドに含まれる血液凝固第X因子に対する抗体のH鎖の抗原結合部位に起因するものである、多重特異性抗体。 【請求項５】 血液凝固第IX因子および／または活性化血液凝固第IX因子、並びに血液凝固第X因子を認識する血液凝固第VIII因子の機能を代替し得る多重特異性抗体であって、血液凝固第VIII因子の代替機能が、抗体溶液 50μL、F.VIII欠乏血漿（Biomerieux）50μL及びAPTT試薬（Dade Behring）50μLの混合液を37℃で３分間加温した後、20 mMのCaCl2 50μLを同混合液に加え、凝固するまでの時間を測定する活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）試験において、抗体無添加時に比べた凝固時間の短縮が50秒以上である多重特異性抗体であって、ここで、抗血液凝固第IX／IXa因子抗体のH鎖の抗原結合部位と、抗血液凝固第X因子抗体のH鎖の抗原結合部位とを含む、多重特異性抗体。
特許5438880	【請求項１】 酵素、および該酵素の基質の両方を認識し、酵素反応を増強する補因子の機能を代替する二種特異性抗体であって、該酵素が活性化血液凝固第IX因子で、該基質が血液凝固第X因子で、該補因子が活性化血液凝固第VIII因子である抗体。
特許4896327	【請求項２】 免疫応答をモジュレーションするための医薬の調製のための、配列番号：２または４のアミノ酸配列に対して全長にわたり少なくとも９０％アミノ酸同一性を有するアミノ酸配列を含むタンパク質であるＢ７－４、Ｂ７－４の細胞外ドメインを含むタンパク質、および抗Ｂ７－４ブロッキング抗体 からなる群から選択される作用剤の治療上有効量の使用であって、該作用剤が、Ｂ７－４を発現する免疫細胞またはＰＤ－１を発現する免疫細胞と接触させるとＢ７－４とＰＤ－１との相互作用をモジュレーションし、そのことにより免疫応答をモジュレーションするところの、使用。