2019.03.19 「サン ファーマ v. ジェネンテック」 知財高裁平成30年(行ケ)10036

IL-23アンタゴニストによるIL-17産生阻害の新経路発見に基づく作用機序特許、乾癬治療用途は同じでも新規？: 知財高裁平成30年(行ケ)10036

１．背景

被告（ジェネンテック）が保有する「ＩＬ－１７産生の阻害」に関する特許（第5705483号）に対して原告（サン ファーマ）がした無効審判請求に対する不成立審決（無効2017-800007号）の取消訴訟である。争点は、①新規性、②進歩性、③明確性要件、④サポート要件、⑤実施可能要件の各判断の誤りの有無である。

請求項１（本件特許発明１）:

Ｔ細胞によるインターロイキン－１７（ＩＬ－１７）産生を阻害するためのインビボ処理方法において使用するための，インターロイキン－２３（ＩＬ－２３）のアンタゴニストを含む組成物。

２．裁判所の判断

裁判所は、取消事由はいずれも理由がないと判断し、原告の請求を棄却した。以下、裁判所の判断の抜粋。

（１）取消事由１（甲５に基づく新規性判断の誤り）について

裁判所は、

「本件特許発明１と甲５発明とは，審決認定のとおり，相違点５（本件特許発明１は，Ｔ細胞を処理するための組成物の用途が「Ｔ細胞によるインターロイキン－１７（ＩＬ－１７）産生を阻害する」ためであると特定されているのに対し，甲５発明にはそのような特定がない点）で相違する。・・・甲５発明の「Ｔ細胞を処理する」とは，ＩＬ－１２によるＴ細胞の処理，すなわちＴｈ１誘導によるＴ細胞刺激を阻害することを指すものであって，甲５には，記載も示唆もされていない「Ｔ細胞によるインターロイキン－１７（ＩＬ－１７）産生を阻害する」ことを指すものではないことは明らかである。・・・本件特許発明１における「Ｔ細胞によるインターロイキン－１７（ＩＬ－１７）産生を阻害するため」という用途は，ＩＬ－２３によるＴ細胞の処理によってＴ細胞におけるＩＬ－１７の産生が増加するという知見に基づき，ＩＬ－２３によるＴ細胞の処理により引き起こされるＩＬ－１７の産生を阻害することを用途とするものであり，上記知見は，従来から知られていたＴｈ１誘導やＴｈ２誘導によるＴ細胞刺激とは異なるものであると認められる。したがって，本件特許発明１における「Ｔ細胞によるインターロイキン－１７（ＩＬ－１７）産生を阻害するため」という用途は，従来から知られていたＴｈ１誘導によるＴ細胞刺激とは異なる，ＩＬ－２３によるＴ細胞の処理により引き起こされるＩＬ－１７の産生を阻害することを用途とするものであるから，甲５発明の「Ｔ細胞を処理するため」とは明確に異なるものであり，相違点５は，実質的な相違点であると認められる。」

と判断した。

原告は、

「甲５Ｘ発明に係る抗体含有組成物の用途は，「Ｔ細胞の処理による乾癬治療」であるが，乾癬患者について格別の限定又は選別をすることなく，「Ｔ細胞の処理による乾癬治療」を実施すると，当然に，「Ｔ細胞によるインターロイキン１７（ＩＬ－１７）産生阻害」も生じるから，甲５Ｘ発明の「Ｔ細胞の処理による乾癬治療」と本件特許発明１の「Ｔ細胞によるインターロイキン１７（ＩＬ－１７）産生阻害」とは，用途として同一であり，甲５Ｘ発明と本件特許発明１との間に相違点はない」

などと主張した。

しかし、裁判所は、

「この主張を，甲５発明について，甲５に記載されている用途も考慮して本件特許発明１の新規性を判断すべき旨の主張と解したとしても，次のとおり理由がない。
(ｱ) ・・・本件特許発明１は，ＩＬ－２３によるＴ細胞の処理によってＴ細胞におけるＩＬ－１７の産生が増加するという知見に基づいて，「ＩＬ－２３のアンタゴニストを含む組成物」について「Ｔ細胞によるＩＬ－１７産生を阻害するための（インビボ処理方法において使用するための）」という用途の限定を付したものであると認められるところ，慢性関節リウマチの患者であってもＩＬ－１７濃度の上昇がみられなかった者がいるように，すべての炎症性疾患においてＩＬ－１７濃度が上昇するものではないし，特定の炎症性疾患においてもすべての患者のＩＬ－１７濃度が上昇するものではないと認められるから，本件特許発明１の組成物を医薬品として利用する場合には，特にＩＬ－１７を標的として，その濃度の上昇が見られる患者に対して選択的に利用するものということができる。
(ｲ) 他方，前記(1)のとおり，甲５には，ＩＬ－２３のアンタゴニストによりＴ細胞によるＩＬ－１７産生の阻害が可能であることは，記載も示唆もされていないから，甲５発明が，「ＩＬ－２３のアンタゴニストを含む組成物」を，Ｔ細胞によるＩＬ－１７産生を阻害するために，ＩＬ－１７濃度の上昇が見られる患者に対して選択的に利用するものではないことは，明らかである。このことは，甲５発明の「ＩＬ－２３のアンタゴニストを含む組成物」を乾癬治療のために使用することができるという甲５に記載されている用途を考慮しても，左右されるものではない。
(ｳ) そうすると，本件特許発明１の「Ｔ細胞によるインターロイキン－１７（ＩＬ－１７）産生を阻害するため」という用途と，甲５発明の「Ｔ細胞を処理するため」という用途とは，明確に異なるものということができる。そして，このことは，本件優先日当時，ＩＬ－１７の発現レベルを測定することが可能であったことによって左右されるものではない。」

と判断した。

原告は、

「本件特許発明は，せいぜい，ＩＬ－２３アンタゴニストに備わった「Ｔ細胞によるＩＬ－１７産生を阻害する」という性質又は機序を明らかにして，これを説明する構成要件を付加したにすぎないから，甲５Ｘ発明と異なる新規な方法（用途）とはいえない」

などと主張した。

しかし、裁判所は、

「この主張を，甲５発明について，甲５に記載されている用途も考慮して本件特許発明１の新規性について判断すべき旨の主張と解したとしても，前記ウのとおり，本件特許発明１の「Ｔ細胞によるインターロイキン－１７（ＩＬ－１７）産生を阻害するため」という用途と，甲５発明の「Ｔ細胞を処理するため」という用途とは，明確に異なるのであるから，本件特許発明１の用途が，甲５発明の用途を新たに発見した作用機序で表現したにすぎないものとはいえないことは，明らかである。」

と判断した。
以上のとおり、裁判所は、本件特許発明１は甲５発明ではないと判断した。

（２）取消事由２（甲５に基づく進歩性判断の誤り）について

裁判所は、

「本件明細書には，本件優先日前の文献を引用して，ＩＬ－１７は，リウマチ様関節炎を含む様々な炎症性疾患に関係しており，それらの疾患においてＩＬ－１７の濃度の著しい上昇が見られること，乾癬においてＩＬ－１７の濃度が著しく上昇することが認められ，ＩＬ－１７は乾癬に関係していると文献に記載されている旨が記載されており（【０００３】，【００５４】～【００６０】），本件優先日当時，乾癬等の炎症性疾患とＩＬ－１７との関連性が報告されていたことが認められる。
しかし，前記２(4)アのとおり，甲５には，ＩＬ－２３のアンタゴニストによりＴ細胞によるＩＬ－１７産生の阻害が可能であることは，記載も示唆もされておらず，甲１，３を含む本件で提出されたその余の証拠によっても，本件優先日当時，当業者において，ＩＬ－２３のアンタゴニストによりＴ細胞によるＩＬ－１７産生の阻害が可能であることを認識していたとは認められないから，甲５に接した当業者において，甲５発明の「ｐ４０サブユニットを中和することができる抗体」（ＩＬ－２３のアンタゴニスト）を，Ｔ細胞によるＩＬ－１７産生を阻害するために，ＩＬ－１７濃度の上昇が見られる患者に対して選択的に利用する動機付けがあったとは認められない。」

と判断した。

原告は、

「乾癬患者の中の一部の者（ＩＬ－１７濃度の上昇がみられない者）に対して抗体含有組成物を使用しないことが，乾癬の治療効果を高めることはないし，甲５には，ＩＬ－１７濃度の上昇が発現した者を格別排除することなく乾癬患者に抗体含有組成物を使用することが開示され，それによる病巣消失の効果までもが既に開示されており，その効果は，乾癬等の患者の中からＩＬ－１７濃度の上昇が発現した者を選択するステップを経るか否かによって，変わることはない」

などと主張した。

しかし、裁判所は、

「・・・甲５には，「Ｊ６９５」と称される「ｐ４０サブユニットを中和することができる抗体」を乾癬を罹患していた患者に投与した際に病巣が消失したことが記載されているが，甲５に接した当業者において，この「ｐ４０サブユニットを中和することができる抗体」を，Ｔ細胞によるＩＬ－１７産生を阻害するために，ＩＬ－１７濃度の上昇が見られる患者に対して選択的に利用する動機付けがあったとは認められないことは，前記(1)のとおりであり，原告の上記主張は，この判断を左右するものではない。」

と判断した。

原告は、

「たとえ乾癬患者の全てがＩＬ－１７濃度の上昇を伴うわけではないとしても，多くの患者においてＩＬ－１７濃度の上昇が見られるのであるから，「ｐ４０サブユニットを中和することができる抗体」を乾癬患者に投与すれば，それらの患者の中に，Ｔ細胞によるＩＬ－１７の産生が阻害される者が存在することは明らかであるし，被告によると，本件特許発明は，「ＩＬ－１７濃度の上昇が見られる炎症等の治療に対して選択的に利用されるもの」ではないから，その治療対象となる乾癬患者の中にはＩＬ－１７濃度の上昇を伴っていない者も存在するところ，そのような患者ではＩＬ－１７産生が阻害されることはないから，本件特許発明において必ずしもＩＬ－１７濃度が上昇した乾癬患者のＩＬ－１７産生が阻害されるわけではない」

などと主張した。

しかし、裁判所は、

「前記２(4)ウのとおり，本件特許発明１の組成物を医薬品として利用する場合には，ＩＬ－１７濃度の上昇が見られる患者に対して選択的に利用するものということができるのであって，被告の主張は採用できないから，本件特許発明１がＩＬ－１７濃度の上昇が見られるか否かを問わずに利用されることを前提とした原告の上記主張は，前提において失当である。」

と判断した。

原告は、

「本件特許発明の用途は，甲５に記載された用途と実質的に何ら相違せず，本件特許発明の「Ｔ細胞によるＩＬ－１７産生を阻害する」との点は，単に甲５Ｘ発明の「Ｐ４０サブユニットを中和することができる抗体」（ＩＬ－２３アンタゴニスト）の性質又は機序を記載したにすぎず，本件特許発明と甲５Ｘ発明が実質的に異なることを示すようなものではない」

などと主張した。

しかし、裁判所は、

「前記２(4)のとおり，本件特許発明１の「Ｔ細胞によるインターロイキン－１７（ＩＬ－１７）産生を阻害するため」という用途と，甲５発明の「Ｔ細胞の処理による乾癬治療のため」という用途とは，明確に異なるものであり，本件特許発明１の用途は，甲５発明の用途を新たに発見した作用機序で表現したにすぎないものではないから，原告の上記主張は，理由がない。以上によると，本件特許発明１は，甲５発明に基づいて，当業者が容易に発明をすることができたものとは認められない。・・・よって，取消事由２は，理由がない。」

と判断した。

（３）取消事由７（明確性要件の判断の誤り）について

裁判所は、

「本件特許発明１に係る特許請求の範囲の請求項１には，「炎症が生じている患者群の中からＩＬ－１７濃度の上昇が発現した者を選択する」旨の文言は記載されていないが，上記のとおり，「Ｔ細胞によるＩＬ－１７産生を阻害するための（インビボ処理方法において使用するための）」という用途を限定した文言により，本件特許発明１の組成物を医薬品として利用する場合には，ＩＬ－１７濃度の上昇が見られる患者に対して選択的に利用されるものであることを一義的に理解することができる。
また，前記１(1)のとおり，本件明細書には，ＩＬ－１７が慢性関節リウマチ，同種異系移植拒絶反応中，多発性硬化症を含む他の慢性炎症疾患，乾癬，ベーチェット病，喘息，全身性エリテマトーデスにおいて，ＩＬ－１７の濃度が上昇することが先行技術文献を引用して記載されており，炎症が生じている患者群の中からＩＬ－１７濃度（ＩＬ－１７の発現レベル）の上昇が見られる者を特定することが可能であることは，本件出願日当時の技術常識であったと認められる。
そうすると，本件特許発明１に係る特許請求の範囲の請求項１の記載は，不明瞭であるとはいえず，特許を受けようとする発明が明確であるということができる。」

と判断した。

原告は、

「本件特許に係る特許請求の範囲の記載は，ＩＬ－１７濃度の上昇が発現した者を選択するステップが必須であることについて，必ずしも明確に表現しておらず，仮に，このように不明確な特許請求の範囲の記載のまま特許登録が維持されることとなれば，ＩＬ－１７濃度の上昇が発現した者を選択するステップを経ない乾癬等の疾患治療のための組成物の利用についても，あたかも本件特許発明の技術的範囲に属するかの如き外観を呈し，第三者に不測の不利益を及ぼすおそれが非常に高いから，本件特許に係る請求項１～１０の記載は，明確性要件を満たさない」

と主張した。

しかし、裁判所は、

「本件特許の請求項１の記載により，請求項１に記載された組成物を医薬品として利用する場合には，ＩＬ－１７濃度の上昇が見られる患者に対して選択的に利用されるものであることを一義的に理解することができることは，前記(1)のとおりであるから，原告の上記主張は，理由がない。」

と判断した。

（４）取消事由８（サポート要件の判断の誤り）について

裁判所は、

「当業者は，本件明細書の記載から，ＩＬ－２３アンタゴニストにより，ＩＬ－２３により誘導されるＴ細胞によるＩＬ－１７産生を阻害することができること，すなわち，本件特許発明の課題を解決できることを認識することができる。」

と判断した。

原告は、

「審決のように，本件特許発明の組成物を炎症等を治療するという医薬用途に利用する場合，当然にＩＬ－１７濃度の上昇が見られる炎症等の治療に対して選択的に利用されるものであるとすると，本件特許発明の課題解決のためには，ＩＬ－１７発現レベルが上昇している者のみを対象として選択できることも要すると解すべきであるが，「ＩＬ－１７発現の上昇したレベル」の技術的意味やその確認方法自体も，本件明細書において明確にされているとはいえないし，技術常識を考慮してもそれが明らかであるとはいえない」

などと主張した。

しかし、裁判所は、

「前記８(1)のとおり，炎症が生じている患者群の中からＩＬ－１７濃度（ＩＬ－１７の発現レベル）の上昇が見られる者を特定することが可能であることは，本件出願日当時の技術常識であったと認められる。」

と判断した。

（５）取消事由９（実施可能要件の判断の誤り）について

裁判所は、

「取消事由９に係る原告の主張は，・・・いずれも取消事由８に係る原告の主張と同旨であるから，これらにいずれも理由がないことは，前記９(2)ア～ウの説示から明らかである。よって，取消事由９は，理由がない。」

と判断した。

３．コメント

医薬用途発明の新規性の判断について、物の「用途」とは何かということを考えさせられる判決。本願発明1（請求項1）において、「物」とは「インターロイキン－23（IL-23）のアンタゴニストを含む組成物」であり引用発明と一致していたが、「用途」という点で、本願発明1は「Ｔ細胞によるインターロイキン－17（IL-17）産生を阻害するためのインビボ処理方法において使用するため」であるのに対して、引用発明は「IL-12によるＴ細胞を処理（すなわちTh1誘導によるＴ細胞刺激を阻害）するためのインビボ処理方法において使用するため」であるという点で文言上相違していた。しかし、問題は、両発明とも、上記の通り「インビボ処理方法」がどんな体内作用機序を経るための処理方法なのかという意味での用途は相違している一方で、T細胞を処理して最終的には乾癬の治療のために効果を発揮させる発明であるという意味では共通していたため、その相違点は新たに発見した作用機序で表現（説明）しただけにすぎない（用途は異ならない）のではないかという論点があった。

図は弁理士会バイオ・ライフサイエンス委員会からの審議委嘱事項２「バイオ関連・医薬発明の特許性についての国際的な比較に基づく問題点の調査及び研究」についての報告書（平成３１年２月８日）より

乾癬では、IL-12やIL-23によって活性化されるヘルパーT細胞およびナチュラルキラー細胞といった免疫担当細胞の細胞内シグナル伝達およびサイトカイン分泌が重要な役割を担っており、IL-12がCD4陽性ナイーブT細胞のTh1への分化に関与し、IL-23はTh17の活性化を促すとされている。IL-23受容体へのIL-23の結合を阻害し、細胞内シグナル伝達並びにそれに続く活性化及びサイトカイン産生を抑制するという作用メカニズムから、抗IL-23抗体はT細胞からのIL-17産生を阻害することによって乾癬の治療効果を発揮すると想定される。

医薬品の有効成分が、疾患への治療効果を発揮するに至るための体内での作用機序は単純ではない。ある医薬品の有効成分がT細胞によるIL-17の産生を阻害するという体内現象ひとつとっても、刺激分子であるIL-12も阻害しているのかも知れないし、それらの上流下流の知られていない作用経路がまだあるのかも知れない。例えば、IL-23アンタゴニストの乾癬治療効果に○○タンパク質の阻害も関与していたという作用機序が新たに発見されるたびに、同じ乾癬治療に用いるにもかかわらず、その作用機序を表現（説明）した構成要件を盛り込んだ「○○タンパク質を阻害するためのIL-23アンタゴニスト組成物」や「IL-23アンタゴニストを含む○○タンパク質阻害剤」というクレームで出願をすれば、そのたびに新規性は認められることになるのだろうか。すでにIL-23アンタゴニストを乾癬治療薬として実施している者への影響があってはならない。最終的な疾患治療用途は一致しているのに、新たに発見された作用機序の表現（説明）を構成要件として付加した医薬用途発明の新規性を認めるような本件における裁判所の判断は、発明の実施という点では同一の権利を乱立させ特許権の効力範囲と権利行使の予測可能性を不透明にしてしまうのではないか。

明確性要件の判断の中では、発明の技術的範囲をIL-17発現上昇患者への選択使用にのみ限定するかのような言及（配慮？）もされたように感じられるが、本件は、技術的範囲を争点としている訳ではなく、あくまで特許が無効かどうかを争点とし判断しているものである。もし、本件特許権者が、他社の乾癬治療薬としての抗IL-23抗体

• ヒト型抗ヒトIL/23p19モノクローナル抗体製剤トレムフィア（Tremfya）Ⓡ（有効成分: グセルクマブ（guselkumab））
• ヒト型抗ヒトIL-12/23p40モノクローナル抗体製剤ステラーラ（Stelara）Ⓡ（有効成分: ウステキヌマブ（ustekinumab））
• ヒト型抗ヒトIL/23p19モノクローナル抗体製剤スキリージ（Skyrizi）Ⓡ（有効成分: リサンキズマブ（risankizumab））

の製造販売に対する本件特許の侵害訴訟を提起した場合には、属否判断について裁判所の判断がどのようにされるのか非常に楽しみである。

本件特許無効を審判請求したサンファーマはというと、MSD社が開発していたヒト型抗ヒトIL/23p19モノクローナル抗体チルドラキズマブ（Tildrakizumab; MK-3222）の全世界での独占的な使用権を有しており、その製剤は、2018年5月20日に米国にて尋常性乾癬を適応症として承認（商品名: ILUMYA）（BLA APPROVAL LETTER）されたが、日本ではまだ承認されていない。

参考:

• 2014.09.18 Sun pharma press release: SUN PHARMA, MERCK & CO ENTER AGREEMENT FOR TILDRAKIZUMAB

• 2017.05.24 Sun pharma press release: Sun Pharma Announces US FDA Filing Acceptance of Biologics License Application (BLA) For Tildrakizumab

以下、本件特許の三極での状況を示す。欧州では新規性欠如判断、米国では患者限定となっており、クレームの成立性・広さで言うと日本（特に本件特許及びその分割出願特許）が欧米に比べて緩い印象である。

本件特許の日本ファミリー情報:

• 特願2004-550229
  特許5477998（登録日2014.02.21）
  存続期間満了日2023.10.29（現時点で期間延長出願無し）
  請求項１:

  インターロイキン－２３（ＩＬ－２３）のアンタゴニストを含む、健康な被験体と比較して、インターロイキン１７（ＩＬ－１７）発現の上昇したレベルを有することが測定された哺乳動物被験体における炎症疾患の処置のための組成物であって、前記アンタゴニストが抗ＩＬ－２３または抗ＩＬ－２３レセプター抗体である、組成物。

• (分割)特願2010-210980
  特開2011-42658
  特許5705483（登録日2015.03.06）【本件特許】
  存続期間満了日2023.10.29（現時点で期間延長出願無し）
  無効2017-800007
  知財高裁平成30年(行ケ)10036（出訴日2018.03.20）
  請求項１:

  Ｔ細胞によるインターロイキン－１７（ＩＬ－１７）産生を阻害するためのインビボ処理方法において使用するための、インターロイキン－２３（ＩＬ－２３）のアンタゴニストを含む組成物。

• (分割)特願2013-123690
  特許5870067（登録日2016.1.15）
  存続期間満了日2023.10.29（現時点で期間延長出願無し）
  無効2017-800008
  知財高裁平30(行ケ)10144（出訴日2018.10.11）
  請求項１:

  Ｔ細胞をインターロイキン－２３（ＩＬ－２３）のアンタゴニストで処理する工程を包含する方法により、前記Ｔ細胞によるインターロイキン－１７（ＩＬ－１７）産生を阻害するための組成物であって、有効成分として前記アンタゴニストを含み、前記アンタゴニストが抗ＩＬ－２３抗体または抗ＩＬ－２３レセプター抗体である、組成物。

本件特許の欧米ファミリー情報:

米国では、同様な作用機序で表現したクレームで特許成立している（US7510709B2; US8287869B2）が、クレームは、IL-17の発現上昇を示したことが決定された患者に投与するという構成要件で明確に患者を限定した表現となっている点では日本の本件特許クレームと異なっている。

• US7510709B2:
  

  “・・・comprising administering to a mammalian subject, having been determined to express an elevated level of IL-17 compared to a healthy individual,・・・”

• US8287869B2:
  

  “・・・comprising measureing the expression level of interleukin-17 (IL-17) in said subject, and, if IL-17 expression level is determined to be elevated,・・・”

欧州では、同様な作用機序で表現したクレームで特許（EP1576011B1）が一旦成立したが、Eli Lilly社含む4社から異議申立てがされ、特許は取り消された（特許権者が手続をあきらめたようである）。分割出願（EP2108660A1）ではEPOの審査で新規性欠如（患者のsubpopulationはinherentに引用文献に開示されていること）を理由に拒絶されている。日米欧での新しい体内作用メカニズムを構成要件とした医薬用途発明の新規性の取り扱いを比較してみると必ずしも三極で一致していないことがわかる。

本件特許についての三極比較が、弁理士会バイオ・ライフサイエンス委員会からの審議委嘱事項２「バイオ関連・医薬発明の特許性についての国際的な比較に基づく問題点の調査及び研究」についての報告書（平成３１年２月８日）に掲載されており、参考になる。