公知ラセミ体を構成する一方の光学異性体の進歩性: 不服2009-11760
【背景】
「(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、その組成物および使用」に関する出願（特願2002-565944、WO02/66427、特表2005-500983）の拒絶査定不服審判請求事件。
公知ラセミ体を構成する一方の光学異性体の進歩性が争点。
- 請求項1（本願発明1）:
「それぞれその対応する(－)-エナンチオマーを実質的に含まない、(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンまたはその製薬上許容される塩。」 - 刊行物１（特開昭58-13568号）:
「1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサン塩酸塩」の発明（引用発明）が記載。
本願発明と引用発明を対比すると、本願発明は、(－)-エナンチオマーを実質的に含まない、(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンまたはその製薬上許容される塩であるのに対し、引用発明はいずれのエナンチオマーの含有量も明らかにされていない点で相違。 - 刊行物２（社団法人日本化学会 編，光学異性体の分離〔季刊化学総説No.6〕，株式会社学会出版センター，１９８９年，p.2-3,5-7,9,212-213）:
光学活性体、すなわち、エナンチオマー（対掌体）に関する総説であり、当該分野における本願優先日における技術常識を示すものであると認められる。
【要旨】
本願発明は、刊行物１及び２に記載された発明に基いて、当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により、特許を受けることができないものであると判断された。
刊行物１に記載された引用発明と本願発明との相違点について、下記のように判断された。
「1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンが１対のエナンチオマーとして存在することは、その化学構造から当業者に明らかである。また、１対のエナンチオマーのそれぞれは（＋）と（－）の反対符号の旋光性を示す、すなわち、光学活性なものであることは、化学の分野における技術常識である。そして、刊行物１においては、エナンチオマーを特定して記載していないことから、引用発明の化合物は、エナンチオマーの等量混合物であるラセミ体であると認められる。
～そうすると、その化学構造から１対のエナンチオマーの存在が明らかな医薬化合物である引用発明について、その各エナンチオマーを薬理効果や副作用等の観点から評価するために、刊行物２に例示されたような周知慣用の方法によってこれらを分離精製して、（＋）－エナンチオマーについては、（－）－エナンチオマーを実質的に含有しないものとすることは、当業者が容易になし得たことである。」
本願発明の効果については下記のように判断された。
「上記表１及び２に記載されたKiについて、ラセミ体と（＋）－エナンチオマーとで比をとると、ノルエピネフリン輸送体及びセロトニン輸送体に対するラセミ体のKiは、それぞれ、（＋）－エナンチオマーのKiの１．７３倍及び２．３２倍であると認められる。しかし、刊行物２の摘示（２ア）の「対掌体の一方が有効な生物活性を示す場合，もう一方の異性体が単にまったく活性を示さないだけでなく，有効な対掌体に対して競合阻害（competitive inhibition）をもたらす結果，ラセミ体の生物活性が有効な対掌体に比べ1/2以下に激減してしまう場合があることは，医薬品の開発研究でしばしば体験するところである．」との記載などからみると、ラセミ体と（＋）－エナンチオマーとで、１．７３倍及び２．３２倍程度のKi値の違いがあることは、当業者の予測を超えるものではない。」
請求人は、
(1) 米国引用文献１について特許されたときから約６又は７年後（引用文献１に係る出願日からかなり後）に、発明者であるDr.Epsteinが、その当時知られていたエナンチオマーを得るための方法を使用したが、それぞれその対応する(-)-エナンチオマーを実質的に含まない(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサン又はその製薬上許容される塩を得ることはできなかったこと、
(2) 一方のエナンチオマーの活性が他方のエナンチオマー又はラセミ体と比較して高いのか、又は低いのか、或いは活性自体を有しないのかを予測する方法や合理的な科学的根拠は従来技術において存在せず、このような活性を予測することはできないこと、
(3) (+)-エナンチオマーが顕著に増強した薬物動態的特性を有しており、この驚くべき結果はこれまでに報告されておらず、従来技術から決して予測できるものではないこと
を主張した。
しかし、Dr.Epsteinが具体的にどのような方法を使用した結果であるのかデクラレーションの記載を精査しても明らかでなく、また、その分離可能性を検討した時点は、引用文献1に係る出願日からかなり後とはいっても、本願優先日の16年以上も前であり、請求人の主張は、前提とする技術常識のレベルを殊更に引き下げることによって本願発明の容易想到性を否定しようとするものであって、妥当性を欠くものである、と判断された。
また、請求人が主張する(+)-エナンチオマーが体内動態において優れた特性を示すものであるという点については、本願明細書には何ら記載されていないから、本願明細書に記載された効果について説明するものではないと判断され、請求人の反論については認められなかった。
【コメント】
公知ラセミ体を構成する一方の光学異性体の進歩性について参考となる審決である。
2004年、Merck & Co.とDOV Pharmaceuticalは、DOV 21,947（EB-1010、amitifadine）についてのライセンス契約を締結したが、2006には解消。その後、DOVを買収したEuthymicsが抗うつ薬として開発を継続しているようである。
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